Продукция

Фитостеролы в кардиологии

Термин «атеросклероз» происходит от греческих слов αθερος — кашица — и σκληρος — твердый. Характерный признак атеросклероза — образование холестериновых бляшек на внутренней поверхности кровеносных сосудов, которые, деформируя стенку сосуда и уменьшая его просвет, нарушают кровоснабжение органов и тканей. При этом внешние признаки заболевания — боли и нарушение функционирования органов — начинают проявляться лишь тогда, когда просвет сосуда закрыт на 75%.
Атеросклероз — процесс, лежащий в основе большинства заболеваний системы кровообращения (ишемия, инфаркт миокарда, тромбоз, инсульт мозга, гангрена нижних конечностей и др.). Смертность от инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний, одной из основных причин которых является атеросклероз, уже давно занимает первое место в мире, и, несмотря на все достижения медицины, эта печальная статистика остается неизменной. Согласно положениям ВОЗ, ключевым компонентом в развитии атеросклероза является холестерин. Повышенное содержание холестерина в крови определяет 18% всех случаев сердечнососудистых заболеваний и является непосредственной причиной 4,4 миллиона смертей ежегодно.

Распространенность преждевременного атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) постоянно увеличивается во всем мире. Было доказано, что ЛПНП-холестерин (ЛПНП-Х) играет причинную роль в развитии коронарного атеросклероза. Тот факт, что атеросклероз является хроническим и прогрессирующим заболеванием, которое возникает в течение первых трех десятилетий жизни, ставит вопросы о том, что делать, чтобы поддерживать низкий уровень ЛПНП на низком уровне в течение всей жизни и, таким образом, задерживать и/или предотвращать развитие этого заболевания. В настоящее время большая часть расходов на здравоохранение направлена ​​на лечение, но не на профилактику.

Фитостеролы – природные стеролы, содержащиеся в различных растительных маслах. Они конкурируют с холестерином  за положение в смешанных мицеллах, необходимых для его всасывания в тонкой кишке. В результате этого абсорбция холестерина из пищи и солей желчных кислот снижается на ~ 50%, его концентрация в крови уменьшается на ~ 10%, несмотря на увеличение синтеза в печени. Этого эффекта можно достигнуть при применении фитостеролов в качестве монотерапии и в комбинации со статинами. Стандартная западная диета включает ~ 400–800 мг фитостеролов в сутки, в то время как доза, необходимая для снижения уровня холестерина, составляет примерно 2–3 г ежедневно. Таким образом, для снижения холестерина крови фитостеролы должны поступать в организм в составе пищи или обогащенных добавок. Снижение уровня липопротеидов низкой плотности с помощью фитостеролов может уменьшить риск развития ишемической болезни сердца на ~ 25%. По этой причине Американская Ассоциация Сердца (American Heart Association) с целью снижения уровня ХС крови рекомендует употребление в пищу фитостеролов в составе сбалансированной диеты (Bitzur R., et al., 2013).

Ежедневное потребление холестерина в западных странах достигает 400 мг. В соответствии с рекомендациями по здоровому образу жизни суточная доза не должна превышать 300 мг, а в случае людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями она должна быть менее 200 мг. Уже 50 лет известно, что фитостеролы могут снижать уровень холестерина в крови. Один из механизмов основан на том факте, что фитостеролы прекращают всасывание холестерина в пищеварительном тракте, что приводит к снижению концентрации холестерина в крови. Второй механизм основан на том факте, что холестерин перекачивается обратно из энтероцитов в просвет тонкой кишки с помощью ABC-транспортера, и фитостеролы усиливают этот процесс. Вышеописанные механизмы отличаются от механизма действия статинов для снижения уровня холестерина при гипохолестеринемии. Поскольку реализуются разные механизмы, статины и фитостеролы могут использоваться в терапии гиперхолестеринемии. Люди, принимающие статины, у которых все еще повышен уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в крови, могут включать в свой рацион фитостеролы, что может привести к дополнительному снижению его уровня (Włodarek D., 2007).
В июле 2016 г. эксперты Американского общества по кардиологии (American College of Cardiology — ACC) опубликовали новые рекомендации по возможным вариантам терапии атеросклероза (Lloyd-Jones D.M.  et al., 2016).
Главным образом ученые сфокусировались на различных группах пациентов в зависимости от имеющихся рисков, а также на применении статинов и возможной дополнительной терапии.
Всего в рекомендациях указаны 4 группы пациентов, которым следует назначать статины:
·            взрослые в возрасте ≥21 года с клиническими проявлениями атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ); вторична профилактика статинами;
·            взрослые в возрасте ≥21 года без АССЗ с уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ≥190 мг/дл; первичная профилактика статинами;
·            взрослые в возрасте 40–75 лет без АССЗ, но с диабетом 2-го типа и уровнем ЛПНП 70–189 мг/дл; первичная профилактика;
·            взрослые в возрасте 40–75 лет без АССЗ/диабета с уровнем ЛПНП 70–189 мг/дл и установленным 10-летним риском АССЗ ≥7,5%; первичная профилактика.
Как отмечают исследователи, пациенты 1-й группы имеют очень высокий риск развития кардиоваскулярных событий, связанных с атеросклерозом. У таких больных терапию следует назначать как можно раньше, что позволяет значительно снизить ассоциированные риски. Причем лечение рекомендуется проводить на протяжении жизни с регулярными периодическими осмотрами. Кроме того, такая гиперхолестеринемия с большой долей вероятности может иметь семейный характер. Это же касается и пациентов 2-й группы. Таким образом, важным является дополнительное обследование членов семьи.
Начинать терапию следует максимально переносимыми дозами статинов. В случае снижения уровня ЛПНП на ≥50% от исходного прием статинов рекомендуется продолжать с мониторингом приверженности лечению (подсчет принятых таблеток, шкала для оценки комплаенса и др.) и модификации образа жизни. Если снижения ЛПНП недостаточно (<50% исходного уровня или ≥70 мг/дл) при максимально переносимых дозах, следует проверить комплаенс с подсчетом пропущенных за месяц таблеток и устранить факторы, мешающими пациенту регулярно принимать препарат. В случае плохой переносимости статинов эксперты ACC рекомендуют клиницисту направить пациента к узкому специалисту — липидологу или диетологу. Также врачу следует помочь пациенту избавиться от вредных привычек, обусловливающих повышение уровня липидов в крови, и изменить образ жизни. Если и это не позволяет достичь желаемого уровня ЛПНП, ACC рекомендует следующие варианты:
1. В дополнение к статинам назначить эзетимиб в дозе 10 мг/сут как первый вариант нестатиновой терапии.
2. При непереносимости эзетимиба и уровне триглицеридов <300 мг/дл следует назначить секвестранты желчных кислот, фитостеролы.
3. При неспособности достичь целевого уровня ЛПНП следует обсудить с пациентом все преимущества и недостатки альтернативных препаратов (алирокумаб, эволокумаб). При их приеме рекомендуется продолжать терапию статинами в максимально переносимых дозах.
Пациентам 3-й группы ACC рекомендует назначать умеренно интенсивную терапию статинами. Кроме модификации образа жизни, специалисты подчеркивают эффективность приема растворимых диетических волокон и фитостерола.
Что касается лиц с 10-летним риском АССЗ <7,5%, переход на высокоинтенсивную терапию статинами рекомендуется, если пациенту не удалось достичь снижения уровня ЛПНП на 30–<50% (или ≥100 мг/дл) от исходного. Также следует рассмотреть вариант более интенсивной модификации образа жизни, повышение комплаенса (при низкой приверженности терапии). При неэффективности этих стратегий следует при необходимости назначить эзетимиб, секвестранты желчных кислот, фитостеролы. При 10-летнем риске АССЗ ≥7,5% специалисты ACC рекомендуют придерживаться целевого уровня снижения ЛПНП на ≥50% от базового.
При лечении пациентов 4-й группы ACC рекомендует проводить умеренно интенсивную терапию статинами. При отсутствии маркеров высокого риска АССЗ целесообразным является целевой уровень снижения ЛПНП от 30 до <50% (или <100 мг/дл). При снижении содержания ЛПНП <30% от исходного следует рассмотреть вариант дополнительной нестатиновой терапии.
При наличии маркеров высокого риска, таких как 10-летний риск АССЗ ≥20%, исходный уровень ЛПНП ≥160 мг/дл, положительный семейный анамнез по преждевременных АССЗ, инструментальные доказательства прогрессирования субклинического атеросклероза (например кальцификация артерий), повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка, наличие коморбидных состояний, влияющих на риск атеросклероза (например хронические воспалительные заболевания), — дополнительную нестатиновую терапию следует назначать сразу.

Несколько исследований показали, что повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является предпосылкой к развитию сердечно-сосудистых событий. Панель лечения взрослых II (ATP II) представила принцип изменения терапевтического образа жизни, включая использование фитостеролов/станолов для управления холестерином ЛПНП. Растительные стеролы и станолы в жировых матрицах эффективно снижают уровни холестерина ЛПНП у добровольцев с гиперхолестеринемией, диабетом и здоровых людей. Недавние исследования также показывают, что стеролы (2 г/сут) снижают уровень холестерина ЛПНП, даже если они включены в обезжиренные матрицы. Кроме того, они могут снижать биомаркеры окислительного стресса и воспаления. Растительные стеролы и станолы проявляют свои гипохолестеринемические эффекты, возможно, влияя на поглощение как пищевого, так и желчного холестерина из кишечного тракта. В настоящее время накапливаются данные, способствующие их применению для снижения уровня холестерина ЛПНП в качестве первой линии терапии (а также дополнительной терапии) у пациентов, получающих терапию статинами (Devaraj S., Jialal I., 2006).

Гиперлипидемия является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Стратегии лечения этой патологии включают как изменение образа жизни, так и фармакологическую терапию. Статины являются одними из самых эффективных агентов для достижения оптимального уровня холестерина ЛПНП, но, нередко, пациенты страдают от миалгии или других побочных эффектов. Доказанная или предполагаемая непереносимость статинов требует использования альтернативных липидоснижающих стратегий. В последние годы нутрицевтики получили широкое признание и было предложено большое число молекул с гипотетической гипохолестеринемической активностью, иногда без достаточных научных доказательств и/или отсутствия методологической точности, основанное только на убеждении, что эти агенты являются "естественными" и не проявляют побочных эффектов. 

Covolo E., Bilato C. (2018) в своем обзоре рассмотрели БАД с потенциальным научно обоснованным гиполипидемическим эффектом (красный дрожжевой рис, берберин, фитостеролы), показали их роль в контроле уровня липидов, их потенциальные низкие риски и их перспективы в клинической кардиологии.

В обзорной статье Rysz J. и соавторов (2017) кратко изложены новые сообщения об эффективности фитостеролов/станолов в качестве липидоснижающих агентов, дана оценка их влияния на сердечно-сосудистый риск и безопасность.

Авторами было высказано предположение, что фитостеролы и станолы эффективны в снижении уровня холестерина низкой плотности и снижении сердечно-сосудистого риска.

Гиперхолестеринемия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Здоровая диета и здоровый образ жизни снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. «Функциональные продукты» с добавлением фитостеролов рекомендуются для лечения гиперхолестеринемии и стали широко используемым безрецептурным подходом для снижения уровня холестерина в плазме. Ежегодно во всем мире расходуется два миллиарда евро на различные функциональные продукты питания, которые имеют утвержденные регулятором требования в отношении здоровья для контроля повышенного уровня холестерина. В то время как международные общества, такие как Европейское общество по атеросклерозу или Национальный кардиологический фонд в Австралии, рекомендуют фитостеролы в качестве дополнительного диетического варианта при лечении гиперхолестеринемии, недавно были выпущены руководящие принципы, такие как рекомендации Национального института здравоохранения и клинического мастерства в Великобритании. Королевство более критично относится к пищевым добавкам с фитостеролами и привлекает внимание к важным вопросам безопасности. В обзоре Köhler J. и соавторов (2017), рассматривается вопрос о том, полезно ли вмешательство с добавками фитостерола. 

Добавки с фитостеролами широко используются отдельно или в сочетании с гиполипидемической терапией (ГЛТ) для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Эффекты ФС, добавленные к высокоинтенсивной ГЛТ, рассмотрены в научной медицинской литературе менее широко, особенно относительно эффектов на синтез и поглощение холестерина.

Malina D.M. и соавторы (2015) провели проспективное рандомизированное открытое слепое исследование, дизайн которого был разработан для оценки влияния добавления фитостеролов к ГЛТ на уровень холестерина ЛПНП, маркеры синтеза холестерина и абсорбции. Исследователи пришли к выводу, что фитостеролы, добавленные к ГЛТ, могут дополнительно улучшить липидный профиль, без дополнительных эффектов на абсорбцию или синтез кишечного стерола.

Естественное питание человека разнообразно и содержит не только необходимые питательные вещества, но также содержит молекулы, которые организм активно исключает или минимизирует их воздействие.

Консенсусная группа EAS (European Atherosclerosis Society – Европейского Общества Атеросклероза) по фитостеролам (Gylling H., et al., 2014) критически оценила доказательства, относящиеся к преимуществам отношения риска к функциональным продуктам питания с добавлением фитостеролов и/или фитостанолов, как компонентов здорового образа жизни, для снижения уровня липопротеинов-холестерина низкой плотности в плазме (ХС-ЛПНП), и, следовательно, снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Фитостеролы/станолы (при приеме в дозе 2 г/день) вызывают значительное ингибирование абсорбции холестерина и снижение уровня ХС-ЛПНП на 8-10%. Относительные соотношения уровней холестерина и стерола/станола одинаковы как в плазме, так и в тканях, причем уровни стеролов/станолов в 500–10 000 раз ниже, чем уровни холестерина, что позволяет предположить, что с ними происходят процессы, аналогичные холестерину, в большинстве клеток. Несмотря на возможную атерогенность, заметного повышения уровня циркулирующих фитостеролов/станолов, защитные эффекты последних наблюдались на некоторых моделях атеросклероза у животных. Более высокие уровни фитостеролов/станолов в плазме, связанные с приемом 2 г/день у человека, не были связаны с неблагоприятным воздействием на здоровье в ходе длительных исследований на людях. Важно, что в этой дозе опосредованное фитостеролом/станолом снижение ЛПНП является добавкой к лечению статинами у пациентов с дислипидемией, что эквивалентно удвоению дозы статина. Сообщаемое снижение уровня триглицеридов в плазме на 6-9% при приеме фитостеролов в дозе 2 г/день у пациентов с гипертриглицеридемией требует дальнейшей оценки.

На основании снижения уровня холестерина ЛПНП и отсутствия неблагоприятных эффектов, Консенсусная группа EAS пришла к выводу, что функциональную пищу с фитостеролами/фитостанолами можно рассматривать: 1) у лиц с высоким уровнем холестерина при среднем или низком общем сердечно-сосудистом риске, которые не соответствуют требованиям для фармакотерапии, 2) в качестве дополнения к фармакологической терапии у пациентов с высоким и очень высоким риском, которые не могут достичь целей ЛПНП по статинам или страдают от непереносимости статинов, 3) и у взрослых и детей (> 6 лет) с семейной гиперхолестеринемией, в соответствии с текущим руководством.

Многие пациенты, которые отказываются или не могут переносить прием статинов, выбирают альтернативные методы лечения для снижения уровня липидов.

Фитостеролы используются по отдельности или в сочетании с препаратами, изменяющими липиды, для снижения уровня холестерина и способствуя профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. 

Потребление фитостеролов рекомендуется в качестве дополнительной терапии при гиперхолестеринемии. Растительные стеролы/станолы могут снижать абсорбцию холестерина в просвете кишечника через транспортер Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) путем конкурентной солюбилизации в смешанных мицеллах. 

Фитостеролы и станолы являются растительными производными, которые конкурируют с холестерином за кишечную абсорбцию и тем самым снижают концентрации холестерина в сыворотке. Они были разработаны в качестве пищевых добавок для снижения уровня холестерина в сыворотке, но существует опасение, что эти добавки могут непреднамеренно увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Эта проблема возникает из наблюдения, что пациенты с редким генетическим состоянием фитостеролемии сверхабсорбируют фитостеролы и у них развивается преждевременный атеросклероз. В обзоре John S. и соавторов (2007), оценивается взаимосвязь между добавками фитостерола и станола и сердечно-сосудистым риском. По мнению авторов, фитостеролы эффективны в снижении уровней липопротеинов и холестерина низкой плотности и, по-видимому, не увеличивают риск атеросклеротического поражения.

Расширяющийся рынок «функциональных продуктов», содержащих растительные стеролы и станолы, сфокусирован на их влиянии на снижение уровня холестерина, а также на развитие возможных побочных эффектов. Испытания по снижению уровня холестерина показывают, что потребление 2 г/день растительных стеролов и станолов снижает концентрации холестерина в сыворотке липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) примерно на 10%. Прием фитостеролов (но не станолов) увеличивал концентрации растительных стеролов в сыворотке, но эти уровни оставались намного ниже, чем наблюдаемые при гомозиготной ситостеролемии, что делает неблагоприятное воздействие на здоровье маловероятным. Длительная терапия статинами также вызывает повышение всех уровней растительного стерола, скорректированных на уровень холестерина, а также небольшое, но значимое повышение нерегулированного уровня кампестерола в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Вероятно, это происходит в результате вызванного статинами снижения оттока желчного холестерина, что приводит к уменьшению пула кишечного холестерина. Уменьшение конкуренции с молекулами холестерина позволяет большему количеству молекул растительного стерола включаться в смешанные мицеллы, облегчая их поглощение энтероцитами. Небольшое снижение уровня β -каротина в сыворотке не рассматривается как серьезная проблема, и не было выявлено каких-либо неблагоприятных воздействий на метаболизм половых гормонов, за исключением парентерального введения больших доз экспериментальным животным. Тем не менее, по мере того, как все большее число потребителей сталкивается с большим разнообразием пищевых продуктов, обогащенных растительными стеролами и станолами, вероятность редких побочных эффектов возрастает, и необходимо дальнейшее наблюдение (Tikkanen M.J., 2005).

Таким образом, в приведенном обзоре литературы показана важная роль использования фитостеролов в профилактике и лечении атеросклероза, отмечены также меры предосторожности при применении их у некоторых категорий больных, возможные побочные эффекты применения. 

Литература:
1. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. (2013) - Phytosterols: another way to reduce LDL cholesterol levels.- Harefuah. 2013 Dec;152(12):729-31, 751.
2. Covolo E, Bilato C. (2018) [Nutraceuticals: a useful tool for cardiologists to improve lipid profile?] [Article in Italian].- G Ital Cardiol (Rome). 2018 Feb;19(2):81-90. doi: 10.1714/2868.28939.
3. Devaraj S, Jialal I. (2006) The role of dietary supplementation with plant sterols and stanols in the prevention of cardiovascular disease.- Nutr Rev. 2006 Jul;64(7 Pt 1):348-54.
4. Gylling H, Plat J, Turley S, Ginsberg HN, Ellegård L, Jessup W, Jones PJ, Lütjohann D, Maerz W, Masana L, Silbernagel G, Staels B, Borén J, Catapano AL, De Backer G, Deanfield J, Descamps OS, Kovanen PT, Riccardi G, Tokgözoglu L, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Phytosterols. (2014).- Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease.- Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):346-60. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.043. Epub 2013 Nov 23. (https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00694-1/fulltext).
5. John S, Sorokin AV, Thompson PD. (2007).- Phytosterols and vascular disease.- Curr Opin Lipidol. 2007 Feb;18(1):35-40.
6. Köhler J, Teupser D, Elsässer A, Weingärtner O. (2017).- Plant sterol enriched functional food and atherosclerosis.- Br J Pharmacol. 2017 Jun;174(11):1281-1289. doi: 10.1111/bph.13764. Epub 2017 Apr 5.
7. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. et al. (2016) - 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical expert consensus documents. JACC, 8(1): 92–115.
8. Malina DM, Fonseca FA, Barbosa SA, Kasmas SH, Machado VA, França CN, Borges NC, Moreno RA, Izar MC.(2015).- Additive effects of plant sterols supplementation in addition to different lipid-lowering regimens.- J Clin Lipidol. 2015 Jul-Aug;9(4):542-52. doi: 10.1016/j.jacl.2015.04.003. Epub2015 Apr 25.
9. Rysz J, Franczyk B, Olszewski R, Banach M, Gluba-Brzozka A. (2017).- The Use of Plant Sterols and Stanols as Lipid-Lowering Agents in Cardiovascular Disease.- Curr Pharm Des. 2017;23(17):2488-2495. doi: 10.2174/1381612823666170316112344.
10. Tikkanen MJ. (2005).- Plant sterols and stanols.- Handb Exp Pharmacol. 2005;(170):215-30.
11. Włodarek D. (2007). The mechanisms of blood LDL-cholesterol lowering by phytosterols - a review.- Rocz Panstw Zakl Hig. 58(1):47-51.