Фітостероли в кардіології

Термін «атеросклероз» походить від грецьких слів «αθερος»  - кашка   - і   «σκληρος»   - твердий. Характерна ознака атеросклерозу - утворення холестеринових бляшок на   внутрішній поверхні кровоносних судин, які, деформуючи стінку судини і зменшуючи його просвіт, порушують кровопостачання органів і тканин. При цьому зовнішні ознаки захворювання - болі і порушення функціонування органів - починають проявлятися лише тоді, коли просвіт судини закритий на 75%.
Атеросклероз  - процес, що лежить в основі більшості захворювань системи кровообігу (ішемія, інфаркт міокарда, тромбоз, інсульт мозку, гангрена нижніх кінцівок та ін.).   Смертність від  інсультів і серцево-судинних захворювань, однією з основних причин яких є атеросклероз, вже давно займає перше місце в світі, і, не дивлячись на всі досягнення медицини, ця сумна статистика залишається незмінною. Згідно з положеннями ВООЗ, ключовим компонентом в розвитку атеросклерозу є холестерин. Підвищений вміст холестерину в крові визначає 18% всіх випадків серцево-судинних захворювань і є безпосередньою причиною 4,4 мільйона смертей щорічно.
Поширеність передчасного атеросклерозу і серцево-судинних захворювань (ССЗ) постійно збільшується у всьому світі. Було доведено, що ЛПНЩ-холестерин (ЛПНЩ-Х) відірає причинну роль в розвитку коронарного атеросклерозу. Той факт, що атеросклероз є хронічним і прогресуючим захворюванням, яке виникає протягом перших трьох десятиліть життя, ставить питання про те, що робити, щоб підтримувати низький рівень ЛПНЩ на низькому рівні протягом усього життя і, таким чином, затримувати і/або запобігати розвитку цього захворювання. В даний час велика частина витрат на охорону здоров'я спрямована на лікування, але не на профілактику.
Фітостероли - природні стероли, що містяться в різних рослинних оліях. Вони конкурують з холестерином за становище в змішаних міцелах, необхідних для його всмоктування в тонкій кишці. В результаті цього абсорбція холестерину з їжі і солей жовчних кислот знижується на ~ 50%, його концентрація в крові зменшується на ~ 10%, незважаючи на збільшення синтезу в печінці. Цього ефекту можна досягти при застосуванні фітостеролів в якості монотерапії та в комбінації зі статинами. Стандартна західна дієта включає ~ 400-800 мг фітостеролів на добу, в той час як доза, необхідна для зниження рівня холестерину, складає приблизно 2-3 г щодня. Таким чином, для зниження холестерину (ХС) в крові фітостероли повинні надходити в організм у складі їжі або збагачених добавок. Зниження рівня ліпопротеїдів низької щільності за допомогою фітостеролів може зменшити ризик розвитку ішемічної хвороби серця на ~ 25%. З цієї причини Американська Асоціація Серця (American Heart Association) з метою зниження рівня ХС крові рекомендує додавання в їжу фітостеролів в складі збалансованої дієти (Bitzur R., Et al., 2013).
Щоденне споживання холестерину в західних країнах досягає 400 мг. Відповідно до рекомендацій щодо здорового способу життя добова доза не повинна перевищувати 300 мг, а в разі людей з серцево-судинними захворюваннями вона повинна бути менше 200 мг. Уже 50 років відомо, що фітостероли можуть знижувати рівень холестерину в крові. Один з механізмів заснований на тому факті, що фітостероли припиняють всмоктування холестерину в шлунково-кишковому тракті, що призводить до зниження концентрації холестерину в крові. Другий механізм заснований на тому факті, що холестерин перекачується назад з ентероцитів в просвіт тонкої кишки за допомогою ABC-транспортера, і фітостероли підсилюють цей процес. Вищеописані механізми відрізняються від механізму дії статинів для зниження рівня холестерину при гіпохолестеринемії. Оскільки реалізуються різні механізми, статини і фітостероли можуть поєднано використовуватися в терапії гіперхолестеринемії. Люди, які приймають статини, і у яких все ще підвищений рівень загального холестерину і холестерину ЛПНЩ в крові, можуть включати в свій раціон фітостероли, що може привести до додаткового зниження його рівня (Włodarek D., 2007).
 
В   липні 2016 р експерти Американського товариства кардіології (American College of Cardiology - ACC) опублікували нові рекомендації щодо можливих варіантів терапії атеросклерозу (Lloyd-Jones DM. et al.,  2016).
Головним чином вчені сфокусувалися на різних групах пацієнтів залежно від наявних ризиків, а також на застосуванні статинів і можливої додаткової терапії.
Всього в   рекомендаціях вказані 4 групи пацієнтів, яким слід призначати статини:
· дорослі у віці ≥21 року з клінічними проявами атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ); вторинна профілактика статинами;
· дорослі у віці ≥21 року без АССЗ з рівнем ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) ≥190   мг / дл; первинна профілактика статинами;
· дорослі у віці 40-75 років без АССЗ, але з діабетом 2-го типу і рівнем ЛПНЩ 70-189   мг / дл; первинна профілактика;
· дорослі у віці 40-75 років без АССЗ/діабету з рівнем ЛПНЩ 70-189 мг/дл і   встановленим 10-річним ризиком АССЗ ≥7,5%; первинна профілактика.
Як відзначають дослідники, пацієнти 1-ї групи мають дуже високий ризик розвитку кардіоваскулярних подій, пов'язаних з атеросклерозом. У таких хворих терапію слід призначати якомога раніше, що дозволяє значно знизити асоційовані ризики. Причому лікування рекомендується проводити протягом життя з регулярними періодичними оглядами. Крім того, така гіперхолестеринемія з великою часткою ймовірності може мати сімейний характер. Це ж стосується і пацієнтів 2-ї групи. Таким чином, важливим є додаткове обстеження членів сім'ї.
Починати терапію слід максимально переносимими дозами статинів. У  випадку зниження рівня ЛПНЩ на ≥50% від вихідного прийом статинів рекомендується продовжувати з моніторингом прихильності до лікування (підрахунок прийнятих таблеток, шкала для оцінки комплаєнса і ін.) і модифікації способу життя. Якщо зниження ЛПНЩ недостатньо (<50% вихідного рівня або  ≥70 мг / дл) при максимально переносимих дозах, слід перевірити комплаєнс з підрахунком пропущених за місяць таблеток і усунути фактори, які заважають пацієнтові регулярно приймати препарат. У випадку поганої переносимості статинів експерти ACC рекомендують клініцисту направити пацієнта до вузького спеціаліста - ліпідолога або дієтолога. Також лікарю слід допомогти пацієнтові позбутися від шкідливих звичок, що обумовлюють підвищення рівня ліпідів в  крові, і змінити спосіб життя. Якщо і   це не дозволяє досягти бажаного рівня ЛПНЩ, ACC рекомендує наступні варіанти:
1. В  доповненні до статинів призначити езетіміб в дозі 10 мг / сут як перший варіант нестатинової терапії.
2. При непереносимості езетіміба та рівнях тригліцеридів <300 мг / дл слід призначити препарати, що посилюють секрецію жовчних кислот, фітостероли.
3. При нездатності досягти цільового рівня ЛПНЩ слід обговорити з пацієнтом всі переваги і недоліки альтернативних препаратів (алірокумаб, еволокумаб). При їх прийомі рекомендується продовжувати терапію статинами в  максимально переносимих дозах.
Пацієнтам 3-ї групи ACC рекомендує призначати помірно-інтенсивну терапію статинами. Крім модифікації способу життя, фахівці підкреслюють ефективність прийому розчинних дієтичних волокон і  фітостеролів.
Що стосується осіб з 10-річним ризиком АССЗ <7,5%, перехід на високоінтенсивну терапію статинами рекомендується, якщо пацієнтові не вдалося досягти зниження рівня ЛПНЩ на 30- <50% (або   ≥100 мг / дл) від вихідного. Також слід розглянути варіант більш інтенсивної модифікації способу життя, підвищення комплаєнсу (при низькій прихильності терапії). У випадку неефективності цих стратегій слід при необхідності призначити езетіміб або секвестранти жовчних кислот, фітостероли. Останні виявляють помірний гіпоглікемічний ефект. При 10-річному ризику АССЗ ≥7,5% фахівці ACC рекомендують дотримуватися цільового рівня зниження ЛПНЩ на   ≥50% від  базового.
При   лікуванні пацієнтів   4-ї групи   ACC рекомендує проводити помірно-інтенсивну терапію статинами. При відсутності маркерів високого ризику АССЗ доцільним є цільовий рівень зниження ЛПНЩ від 30 до  <50% (або <100   мг / дл). При зниженні вмісту ЛПНЩ <30% від вихідного слід розглянути варіант додаткової нестатинової терапії.
При наявності маркерів високого ризику, таких як 10-річний ризик АССЗ ≥20%, вихідний рівень ЛПНЩ ≥160 мг / дл, позитивний сімейний анамнез по передчасних АССЗ, інструментальні докази прогресування субклінічного атеросклерозу (наприклад кальцифікація артерій), підвищений рівень високочутливого С-реактивного білка, наявність коморбідних станів, що впливають на ризик атеросклерозу (наприклад хронічні запальні захворювання),  - додаткову нестатинову терапію слід призначати відразу.
Кілька досліджень показали, що підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) є передумовою до розвитку серцево-судинних подій. Панель лікування дорослих II (ATP II) представила принцип зміни терапевтичного способу життя, включаючи використання фітостеролів/станолів для управління рівнем холестерину ЛПНЩ. Рослинні стероли і станоли в жирових матрицях ефективно знижують рівні холестерину ЛПНЩ у добровольців з гіперхолестеринемією, діабетом і у здорових людей. Недавні дослідження також показують, що стероли (2 г/добу) знижують рівень холестерину ЛПНЩ, навіть якщо вони включені в знежирені матриці. Крім того, вони можуть знижувати біомаркери окисного стресу і запалення. Рослинні стероли і станоли проявляють свої гіпохолестеринемічні ефекти, можливо, впливаючи на поглинання як харчового, так і жовчного холестерину з кишечника. В даний час накопичуються дані, що сприяють їх застосуванню для зниження рівня холестерину ЛПНЩ в якості першої лінії терапії (а також додаткової терапії) у пацієнтів, які отримують терапію статинами (Devaraj S., Jialal I., 2006).
Гіперліпідемія є основним фактором ризику серцево-судинної захворюванності і смертності. Стратегії лікування цієї патології включають як зміну способу життя, так і фармакологічну терапію. Статини є одними з найбільш ефективних агентів для досягнення оптимального рівня холестерину ЛПНЩ, але, нерідко, пацієнти страждають від міалгії або інших побічних ефектів. Доведена або передбачувана непереносимість статинів вимагає використання альтернативних ліпідознижуючих стратегій. В останні роки нутріцевтики отримали широке визнання і було запропоновано велику кількість молекул з гіпотетичною гіпохолестеринемічною активністю, іноді без достатніх наукових доказів і/або відсутністю методологічної точності, підстав тільки на переконанні, що ці агенти є "природними" і не виявляють побічних ефектів.
Covolo E. , Bilato C. (2018) в своєму огляді розглянули БАД з потенційним науково обгрунтованим гіполіпідемічним ефектом (червоний дріжджовий рис, берберин, фітостероли), обговорили їх роль в контролі рівня ліпідів, їх потенційні низькі ризики і їх перспективи в клінічній кардіології.
В оглядовій статті Rysz J. і співавторів (2017) коротко викладено нові повідомлення про ефективність фітостеролів/станолів як ліпідознижуючих агентів, надана оцінка їх впливу на серцево-судинний ризик і безпеку.
Авторами було висловлено припущення, що фітостероли і станоли ефективні в зниженні рівня холестерину низької щільності і зниження серцево-судинного ризику.
Гіперхолестеринемія є основним фактором ризику серцево-судинних захворювань. Здорова дієта і здоровий спосіб життя знижують ризик серцево-судинних захворювань. «Функціональні продукти» з додаванням фітостеролів рекомендуються для лікування гіперхолестеринемії і стало широко використовуваним безрецептурним підходом для зниження рівня холестерину в плазмі. Щорічно у всьому світі витрачається два мільярди євро на різні функціональні продукти харчування, які мають затверджені регулятором вимоги щодо здоров'я для контролю підвищеного рівня холестерину. У той час як міжнародні суспільства, такі як Європейська екологічна спільнота по атеросклерозу або Національний кардіологічний фонд в Австралії, все ще рекомендують фітостероли в якості додаткового дієтичного варіанту при лікуванні гіперхолестеринемії, недавно були випущені керівні принципи, такі як рекомендації Національного інституту охорони здоров'я і клінічної майстерності в Великобританії . Королівство більш критично ставиться до харчових добавок з фітостеролами  і привертає увагу до важливих питань безпеки. В огляді Köhler J. і співавторів (2017), розглядається питання про те, чи корисно втручання з добавками фітостеролів. Автори підсумовують сучасні дані генетичних захворювань, дослідження генетичних асоціацій, дані клінічних випробувань і дані досліджень на тваринах.
Добавки з фітостеролами широко використовуються ізольовано або в поєднанні з гиполіпідемічною терапією (ГЛТ) для зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Ефекти фітостеролів,  додані до високоінтенсивної  ГЛТ,  розглянуті в науковій медичній літературі менш широко, особливо щодо ефектів на синтез і поглинання холестерину.
Malina D. M. і співавтори (2015) провели проспективне  рандомізоване відкрите сліпе дослідження,  дизайн якого був розроблений для оцінки впливу додавання фітостеролів до ГЛТ на рівень холестерину ЛПНЩ, маркери синтезу холестерину і абсорбції. Дослідники прийшли до висновку, що фітостероли, додані до ГЛТ, можуть додатково поліпшити ліпідний профіль, без додаткових ефектів на абсорбцію або синтез кишкового стеролу.
Природне харчування людини різноманітне і містить не тільки необхідні поживні речовини, але також містить молекули, які організм активно виключає або мінімізує їх вплив.
Консенсусна група EAS ( European Atherosclerosis Society - Європейського Товариства Атеросклерозу) по фітостеролам ( Gylling H . , et al ., 2014 ) критично оцінила докази, які стосуються переваг відношення  ризику до функціональних продуктів харчування з додаванням фітостеролов і/або фітостанолів, як компонентів здорового способу життя, для зниження рівня ліпопротеїнів-холестерину низької щільності в плазмі ( ХС-ЛПНЩ) , і, отже, зниження ризику серцево-судинних захворювань.
Фітостероли/станоли (при прийомі в дозі 2 г/день) викликають значне інгібування абсорбції холестерину і зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 8-10%. Відносні співвідношення рівнів холестерину і стеролу/станолу однакові як в плазмі, так і в тканинах, причому рівні стеролів/станолів в 500-10 000 разів нижче, ніж рівні холестерину, що дозволяє припустити, що з ними відбуваються процеси, аналогічні холестерину, в більшості клітин. Незважаючи на можливу атерогенність, помітного підвищення рівня циркулюючих фітостеролів/станолів, захисні ефекти останніх спостерігалися на деяких моделях атеросклерозу у тварин. Більш високі рівні фітостеролів/станолів в плазмі, пов'язані з прийомом 2 г/день у людини, не були пов'язані з несприятливим впливом на здоров'я в ході тривалих досліджень на людях. Важливо, що в цій дозі опосередковане фітостеролами/станолами зниження ЛПНЩ є добавкою до лікування статинами у пацієнтів з дисліпідемією, що еквівалентно подвоєнню дози статину. Повідомляється, що зниження рівня тригліцеридів в плазмі на 6-9% при прийомі фітостеролів в дозі 2 г/день у пацієнтів з гіпертригліцеридемією вимагає подальшої оцінки.
На підставі зниження рівня холестерину ЛПНЩ і відсутністю несприятливих ефектів, Консенсусна група EAS прийшла до висновку, що функціональну їжу з фітостеролами/фітостанолами можна розглядати : 1) у осіб з високим рівнем холестерину при середньому або низькому загальному серцево-судинному ризику, які не відповідають вимогам для фармакотерапії, 2) в якості доповнення до фармакологічної терапії у пацієнтів з високим і дуже високим ризиком, які не можуть досягти цілей ЛПНЩ по статинам або страждають від непереносимості статинів , 3) і у дорослих і дітей (> 6 років) з сімейною гіперхолестеринемією, у відповідності до вказаних рекомендацій.
Багато пацієнтів, які відмовляються або які не переносять прийом статинів, обирають альтернативні методи лікування для зниження рівня ліпідів.
Фітостероли використовуються окремо або в поєднанні з препаратами, що змінюють ліпіди, для зниження рівня холестерину і сприяючи профілактиці серцево-судинних захворювань.
Споживання фітостеролів рекомендується в якості додаткової терапії при гіперхолестеринемії. Рослинні стероли/станоли можуть знижувати абсорбцію холестерину в просвіті кишечника через транспортер Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) шляхом конкурентної солюбілізації в змішаних міцелах.
Фітостероли і станоли є рослинними похідними, які конкурують з холестерином за кишкову абсорбцію і тим самим знижують концентрації холестерину в сироватці. Вони були розроблені в якості харчових добавок для зниження рівня холестерину в сироватці, але існує побоювання, що ці добавки можуть ненавмисно збільшити ризик серцево-судинних захворювань. Ця проблема виникає зі спостереження, що пацієнти з рідкісним генетичним станом фітостеролеміі підсилено абсорбують фітостероли і у них розвивається передчасний атеросклероз. В огляді John S. і співавторів (2007), оцінюється взаємозв'язок між добавками фітостеролів і станолів і серцево-судинним ризиком. На думку авторів, фітостероли ефективні в зниженні рівнів ліпопротеїнів і холестерину низької щільності і, мабуть, не збільшують ризик атеросклеротичного ураження, але необхідні додаткові дослідження по цій темі.
Ринок «функціональних продуктів», що містять рослинні стероли і станоли, розширюється та сфокусований на їх вплив на зниження рівня холестерину, а також на розвиток можливих побічних ефектів. Випробування по зниженню рівня холестерину показують, що споживання 2 г/день рослинних стеролів і станолів знижує концентрації холестерину в сироватці ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) приблизно на 10%. Прийом фітостеролів (але не станолів) збільшував концентрації рослинних стеролів в сироватці, але ці рівні залишалися набагато нижчі, ніж спостережувані при гомозиготній сітостеролеміі, що робить негативний вплив на здоров'я малоймовірним. Тривала терапія статинами також викликає підвищення всіх рівнів рослинного стеролу, скоригованих на рівень холестерину, а також невелике, але значиме підвищення нерегульованого рівня кампестеролу в сироватці в порівнянні з вихідним рівнем. Ймовірно, це відбувається в результаті викликаного статинами зниження відтоку жовчного холестерину, що призводить до зменшення пулу кишкового холестерину. Зменшення конкуренції з молекулами холестерину дозволяє більшій кількості молекул рослинного стеролу включатися в змішані міцели, полегшуючи їх поглинання ентероцитами. Невелике зниження рівня β-каротину в сироватці не розглядається як серйозна проблема, і не було виявлено будь-яких несприятливих впливів на метаболізм статевих гормонів, за винятком парентерального введення великих доз експериментальним тваринам. Проте, у міру того, як все більше число споживачів стикається з великою кількістю різноманітних харчових продуктів, збагачених рослинними стеролами і станолами, ймовірність рідкісних побічних ефектів зростає, і необхідні подальші спостереження (Tikkanen M.J., 2005).
Таким чином, у наведеному огляді літератури показана важлива роль використання фітостеролів в профілактиці і лікуванні атеросклерозу, відзначені також запобіжні заходи при застосуванні їх у деяких категорій хворих, можливі побічні ефекти застосування.
 
Література:
1.Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. (2013) - Phytosterols: another way to reduce LDL cholesterol levels.- Harefuah. 2013 Dec;152(12):729-31, 751.
2. Covolo E, Bilato C. (2018) [Nutraceuticals: a useful tool for cardiologists to improve lipid profile?] [Article in Italian].- G Ital Cardiol (Rome). 2018 Feb;19(2):81-90. doi: 10.1714/2868.28939.
3. Devaraj S, Jialal I. (2006) The role of dietary supplementation with plant sterols and stanols in the prevention of cardiovascular disease.- Nutr Rev. 2006 Jul;64(7 Pt 1):348-54.
4. Gylling H, Plat J, Turley S, Ginsberg HN, Ellegård L, Jessup W, Jones PJ, Lütjohann D, Maerz W, Masana L, Silbernagel G, Staels B, Borén J, Catapano AL, De Backer G, Deanfield J, Descamps OS, Kovanen PT, Riccardi G, Tokgözoglu L, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Phytosterols. (2014).- Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease.- Atherosclerosis. 2014 Feb;232(2):346-60. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.043. Epub 2013 Nov 23. (https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(13)00694-1/fulltext).
5. John S, Sorokin AV, Thompson PD. (2007).- Phytosterols and vascular disease.- Curr Opin Lipidol. 2007 Feb;18(1):35-40.
6. Köhler J, Teupser D, Elsässer A, Weingärtner O. (2017).- Plant sterol enriched functional food and atherosclerosis.- Br J Pharmacol. 2017 Jun;174(11):1281-1289. doi: 10.1111/bph.13764. Epub 2017 Apr 5.
7. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. et al. (2016) - 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical expert consensus documents. JACC, 8(1): 92–115.
8. Malina DM, Fonseca FA, Barbosa SA, Kasmas SH, Machado VA, França CN, Borges NC, Moreno RA, Izar MC.(2015).- Additive effects of plant sterols supplementation in addition to different lipid-lowering regimens.- J Clin Lipidol. 2015 Jul-Aug;9(4):542-52. doi: 10.1016/j.jacl.2015.04.003. Epub2015 Apr 25.
9. Rysz J, Franczyk B, Olszewski R, Banach M, Gluba-Brzozka A. (2017).- The Use of Plant Sterols and Stanols as Lipid-Lowering Agents in Cardiovascular Disease.- Curr Pharm Des. 2017;23(17):2488-2495. doi: 10.2174/1381612823666170316112344.
10. Tikkanen MJ. (2005).- Plant sterols and stanols.- Handb Exp Pharmacol. 2005;(170):215-30.
11. Włodarek D. (2007). The mechanisms of blood LDL-cholesterol lowering by phytosterols - a review.- Rocz Panstw Zakl Hig. 58(1):47-51